Jak przyspieszyć działanie leków?
Naukowcy z Uniwersytetu Śląskiego pracujący pod kierunkiem prof. dr. hab. Mariana Palucha badają struktury, które w przyszłości mogą przyspieszyć i poprawić działanie leków dostępnych na rynku farmaceutycznym. Interesującą ich strukturę mają tzw. ciała amorficzne (bezpostaciowe), łączące w sobie pewne cechy ciał stałych i cieczy.
– Szacuje się, że ponad 35 proc. substancji leczniczych w dostępnych lekach oraz ponad 70 proc. związków, które są potencjalnymi nowymi farmaceutykami, to substancje o małej dostępności biologicznej ze względu na słabą rozpuszczalność w wodzie. Jedną ze ścieżek mogącą poprawić ich biodostępność jest tworzenie tzw. leków amorficznych – mówi prof. Marian Paluch z Zakładu Biofizyki i Fizyki Molekularnej UŚ.
W tej chwili najwygodniejsze i najbezpieczniejsze jest sprzedawanie farmaceutyków, w których substancje lecznicze występują w formie krystalicznej, producenci mają bowiem pewność, że tak przygotowany lek nie zmieni swojej struktury z upływem czasu i będzie zawsze łatwo identyfikowalny.
Naukowcy badają jednak inne formy substancji aktywnych (leczniczych) rewolucjonizujące rynek farmaceutyczny. Mowa o tzw. lekach amorficznych, które z założenia mają działać szybciej dzięki lepszej biodostępności i będą dostarczane do organizmu pacjenta w mniejszych dawkach. Aby jednak zrozumieć, dlaczego jak na razie dostępność leków amorficznych jest ograniczona, trzeba najpierw poznać ich niezwykłe i skomplikowane właściwości.
Jeśli zaczniemy obniżać temperaturę „klasycznej” cieczy i zbliżymy się do właściwej jej temperatury krzepnięcia, rozpocznie się proces krystalizacji, a otrzymana struktura będzie przypominać regularną sieć uporządkowanych cząsteczek. Istnieją jednak pewne substancje, które, mimo iż utrzymane w temperaturze poniżej granicy krzepnięcia, nie krystalizują, lecz zachowują strukturę nieuporządkowaną właściwą cieczom. Dobrym przykładem cieczy przechłodzonej jest miód, lepki, gęsty, niedający się formować, dlatego właśnie bezpostaciowy. Co ciekawe, po pewnym czasie może zacząć krystalizować, o czym wie zapewne każdy, kto przechowuje go w swojej spiżarni.
Prof. Marian Paluch zainteresował się fazą amorficzną różnych substancji także ze względu na jej ciekawe właściwości. Jak przyznaje, jednym z bardziej interesujących aspektów jest stan nierównowagowy tej fazy. Klasyczne przejście fizyczne polega na przejściu z jednego stanu równowagowego do drugiego. Tymczasem w przypadku powstawania w fazy amorficznej obserwujemy przejście od stanu równowagowego do nierównowagowego. Oznacza to, że w skali czasu porównywalnej z czasem relaksacji strukturalnej materiał zmienia swoje parametry. Jeśli wykona się pomiary gęstości czy współczynnika dyfuzji molekularnej, będą one ulegać zmianie w czasie. Wraz ze spadkiem temperatury zmniejsza się ruchliwość molekuł wynikająca z malejącej energii kinetycznej i rosnącej gęstości układu.
– Widziałem coś podobnego w tokijskim metrze, w godzinach szczytu. Ludzie wciąż przybywali, zmęczeni pracą, poruszający się jakby w zwolnionym tempie w rosnącym tłumie. Podobnie jest z molekułami w fazie amorficznej. Mają mniejszą energię i w coraz większym „ścisku” nie są już w stanie poruszać się tak szybko i swobodnie, jak w przypadku klasycznych cieczy – tłumaczy prof. Paluch. – Zmiana ruchu molekuł pociąga za sobą nową własność. Molekuły w fazie amorficznej cechuje tzw. ruch kolektywny, nie obserwowany ani w cieczach, ani w kryształach (w tych ostatnich żadna z cząsteczek nie ma możliwości zmiany swojego otoczenia). Molekuły w cieczy mają dużo przestrzeni i energii, poruszają się więc swobodnie, chaotycznie i niezależnie od siebie.
– Taki ruch nie byłby już możliwy w zatłoczonym tokijskim metrze. Jeśli utknęliśmy w środku przedziału i zbliżamy się do stacji docelowej, nie pozostaje nam nic innego, jak logicznie zaplanować wyjście. Kilka osób musi się przesunąć, byśmy mogli przejść. Ruch zaczyna więc mieć charakter kolektywny: moje działanie nie zależy już tylko ode mnie, lecz przede wszystkim od możliwości, jakie daje mi otoczenie – opowiada naukowiec. Jak dodaje, takie określenie dotyczy również mikroświata. W procesie przechładzania cieczy ruchy molekuł zaczynają mieć taki właśnie charakter. Możemy to zaobserwować na przykład w szkle, w stopach polimerów czy w bursztynie.
Czas, w jakim nastąpi reorganizacja lokalnej struktury cieczy, nazywany jest w fizyce czasem relaksacji strukturalnej. W cieczy zmiany te zachodzą bardzo szybko i liczone są w rzędach pikosekund (10-12). W temperaturze zeszklenia molekuły poruszają się zdecydowanie wolniej, a czas ich ruchu mierzymy nawet w hektosekundach (102).
W swoich badaniach prof. Paluch wskazał dwa czynniki, które mają wpływ na zmianę czasu relaksacji strukturalnej ciała amorficznego: fluktuacje termiczne oraz gęstość układu amorficznego. Fluktuacja gęstości odgrywa większą rolę w cieczach z oddziaływaniami van der Waalsa, natomiast zmiany termiczne najbardziej wpływają na dynamikę molekularną cieczy z wiązaniami wodorowymi.
Chęć badania wpływu fluktuacji gęstości wymagała również zbudowania specjalistycznego stanowiska do badań w warunkach wysokiego ciśnienia, dzięki któremu można byłoby śledzić wpływ upakowania na dynamikę molekularną, czyli badać zmiany ruchliwości molekuł w bardzo szerokim zakresie czasów relaksacji strukturalnej.
– Dziś z dumą podkreślam, że mamy jedno z najlepszych laboratoriów na świecie. Co więcej, brałem udział w konstruowaniu podobnych stanowisk w wielu jednostkach badawczych w Europie, Azji i Ameryce Północnej – relacjonuje prof. Paluch.
Liczba wyzwań jednak nie maleje, ponieważ istnieje wiele czynników determinujących fizyczną stabilność formy amorficznej. Badanie owych czynników ma bowiem kapitalne znaczenie dla wprowadzenia substancji w fazie amorficznej na rynek farmaceutyczny. Prof. Paluch zwraca uwagę na trzy zadania, które stawia przed sobą jego zespół. Po pierwsze – nie wszystkie substancje dają się łatwo przekształcać w formę amorficzną. Czasem proces ten wymaga skomplikowanej aparatury i odkrywania nowych metod konwertowania. Po drugie – uzyskana forma amorficzna musi także być utrzymana przynajmniej na okres ważności leku, czyli przeważnie przez 3 lata od momentu wprowadzenia go na rynek. Takie formy mogą krystalizować, wtedy ponownie przyswajalność substancji aktywnej zmniejsza się i traci się to, co udało się wcześniej uzyskać. Po trzecie wreszcie – właściwości substancji w fazie amorficznej zmieniają się z czasem, dlatego naukowcy muszą poznać czynniki mające wpływ na te zmiany i na przebieg całego procesu.
– Kilka problemów udało nam się już rozwiązać. Wiemy, jak badać formy amorficzne. Teraz, w ramach nowego projektu rozpoczętego w ubiegłym roku wraz z naukowcami z Uniwersytetu Jagiellońskiego, będziemy opisywać wpływ różnych czynników na zmiany właściwości substancji w fazie amorficznej. Dzięki temu dowiemy się, jak ten stan utrzymać. Mamy już kilka metod stabilizowania układu i związanych z nimi patentów. To przybliża nas do nawiązania efektywniejszej współpracy z przedstawicielami przemysłu farmaceutycznego i do wprowadzenia leków amorficznych na rynek – zapowiada naukowiec
Małgorzata Kłoskowicz
Pełna wersja artykułu ukazała się drukiem w numerze 1 (241) „Gazety Uniwersyteckiej UŚ” (październik 2016)
