Przystanek nauka - portal Uniwesytetu Śląskiego w Katowicach

Nagroda Nobla w dziedzinie fizjologii lub medycyny przypadła w 2023 roku dwojgu naukowców - Katalin Karikó i Drew Weissmanowi - którzy w znaczący sposób przyczynili się do opracowania szczepionek mRNA, które okazały się kluczowe w walce z pandemią COVID-19. Przedstawiamy komunikat Komitetu Noblowskiego: 

Odkrycia dokonane przez dwóch laureatów tegorocznej Nagrody Nobla odegrały kluczową rolę w opracowaniu skutecznych szczepionek mRNA przeciwko Covid-19 w czasie pandemii, która wybuchła w 2020 roku. Ich przełomowe odkrycia zasadniczo zmieniły nasze rozumienie interakcji mRNA z naszym układem odpornościowym. Dzięki nim możliwe było opracowanie skutecznych szczepionek w bezprecedensowym tempie.

Wcześniejsze typy szczepionek

Szczepienie polega na stymulacji zdrowego układu odpornościowego, który uczy się reagować na konkretny patogen. Daje to organizmowi przewagę w walce z chorobą, jeśli ta w przyszłości go zaatakuje. Od dawna dostępne są szczepionki oparte na zabitych lub osłabionych wirusach, działające przeciwko polio, odrze czy żółtej febrze. Za opracowanie takiej szczepionki przeciwko żółtej febrze w 1951 roku Nagrodę Nobla otrzymał Max Theiler.

Dzięki postępowi biologii molekularnej w ostatnich dziesięcioleciach możliwe było powstanie innych rodzajów szczepionek. Jedne oparte są na pojedynczych składnikach danego wirusa. W laboratorium powstają najczęściej białka znajdujące się na powierzchni wirusa, a ich wszczepienie stymuluje powstanie przeciwciał blokujących całe wirusy. Przykładami są szczepionki przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu B i wirusowi brodawczaka ludzkiego. Inny rodzaj szczepionek, tak zwane szczepionki wektorowe, powstają przez przeniesienie części kodu genetycznego danego wirusa do nieszkodliwego wirusa nosiciela, czyli „wektora”. Metodę tę stosuje się w szczepionkach przeciwko wirusowi Ebola. Po wstrzyknięciu szczepionek wektorowych w naszych komórkach wytwarzane jest wybrane białko wirusowe, stymulujące odpowiedź immunologiczną przeciwko docelowemu wirusowi.

Wszystkie te metody, zasadniczo skuteczne, wymagają tworzenia całych wirusów, białek albo wirusów wektorowych i ich hodowli na dużą skalę. To wymaga dużych zasobów i uniemożliwia szybkie działanie, a tam samym także skuteczną reakcję na epidemię lub pandemię, w której konieczne jest zaszczepienie całych populacji. Dlatego badacze od dawna próbowali opracować technologie szczepionek niewymagające hodowli komórkowej.

Szczepionki mRNA: obiecujący pomysł

Informacja genetyczna zakodowana w DNA znajdującym się w każdej naszej komórce, jest przekazywana do informacyjnego RNA (mRNA). To mRNA jest wzorcem dla komórki do produkcji białka. Pierwsze wydajne metody wytwarzania mRNA bez hodowli komórkowej, zwane transkrypcją in vitro pojawiły się już w latach osiemdziesiątych. Szybko umożliwiło to wiele zmian w biologii molekularnej, ale wytwarzanie w tej sposób szczepionek – chociaż pojawił się taki pomysł – postrzegano wtedy jako niemożliwe. Powstałe w ten sposób mRNA okazywało się niestabilne i trudne do transportu wewnątrz organizmu. Na dodatek wywoływało reakcje zapalne.

Te przeszkody nie zniechęciły węgierskiej biochemiczki Katalin Karikó, pracującej na Uniwersytecie Pensylwania. Badaczka postawiła sobie za cel opracowywanie metody wykorzystania mRNA w terapii, chociaż pozyskanie środków na takie badania nie było wówczas łatwe. Dopiero pojawienie się na tej samej uczelni na początku lat dziewięćdziesiątych immunologa Drew Weissmana okazało się pobudzające dla jej pracy. Weissmana interesowały komórki dendrytyczne, które pełnią ważne funkcje w nadzorze immunologicznym i aktywacji odpowiedzi immunologicznych wywołanych szczepionką. Oboje inspirowali się nawzajem, a ich współpraca okazała się wkrótce bardzo owocna.

Przełom

Karikó i Weissman zauważyli, że komórki dendrytyczne rozpoznają transkrybowany in vitro mRNA jako obcą substancję, co prowadzi do stanu zapalnego. Zastanawiali się, dlaczego mRNA transkrybowany in vitro został rozpoznany jako obcy, podczas gdy mRNA z komórek ssaków nie wywołał tej samej reakcji. Karikó i Weissman zdali sobie sprawę, że niektóre krytyczne właściwości muszą rozróżniać różne typy mRNA.

RNA zawiera cztery zasady odpowiadające literom kodu DNA. Karikó i Weissman wiedzieli, że zasady w RNA z komórek ssaków są często modyfikowane chemicznie, w przeciwieństwie do jednolitego, powstałego w warunkach laboratoryjnych mRNA transkrybowanego in vitro. Zastanawiali się, czy brak zmienionych zasad w RNA transkrybowanym in vitro może wyjaśnić niepożądaną reakcję zapalną. Aby to zbadać, wyprodukowali różne warianty mRNA, każdy z unikalnymi zmianami chemicznymi w zasadach, i dostarczyli je do komórek dendrytycznych. Wyniki były dobitne: odpowiedź zapalna została prawie zniesiona po włączeniu modyfikacji zasad do mRNA. Był to przełom w naszym rozumieniu jak komórki rozpoznają różne formy mRNA i reagują na nie. Karikó i Weissman natychmiast zrozumieli, że ich odkrycie miało ogromne znaczenie dla wykorzystania mRNA w terapii. Te przełomowe wyniki opublikowano w 2005 roku, piętnaście lat przed pandemią Covid-19.

W dalszych badaniach opublikowanych w latach 2008 i 2010 Karikó i Weissman wykazali, że dostarczanie mRNA generowanego z modyfikacjami zasad znacznie zwiększało produkcję białka w porównaniu z niezmodyfikowanym mRNA. Efekt był spowodowany zmniejszoną aktywacją enzymu regulującego produkcję białka. Dzięki odkryciom, że modyfikacje zasad zarówno zmniejszają reakcję zapalną, jak i zwiększają produkcję białek, Karikó i Weissman wyeliminowali krytyczne przeszkody na drodze do klinicznych zastosowań mRNA.

Potencjał szczepionki mRNA

Zainteresowanie technologią mRNA zaczęło rosnąć i już w 2010 roku kilka prywatnych firm farmaceutycznych pracowało nad opracowaniem tej metody. Najbardziej zaawansowane były prace nad szczepionkami przeciwko wirusowi Zika i MERS-CoV. Ten ostatni jest genetycznie bliski wirusowi SARS-CoV-2. Właśnie dlatego, po wybuchu pandemii COVID-19 w rekordowym tempie opracowano dwie szczepionki mRNA ze zmodyfikowanymi zasadami, kodujące białko powierzchniowe SARS-CoV-2. Już w grudniu 2020 wyniki pokazywały działanie ochronne na poziomie około 95%, a obie szczepionki zostały zatwierdzone.

Niezwykła możliwość ich dostosowania oraz szybkość, z jaką można opracowywać szczepionki mRNA, otwierają drogę do wykorzystania nowej formuły także w przypadku szczepionek przeciwko innym chorobom zakaźnym. Ponadto, w przyszłości technologię tę można będzie wykorzystać także do dostarczania białek terapeutycznych i leczenia niektórych typów nowotworów.

Spośród 13 miliardów dawek szczepionek, które wyprodukowano przeciwko SARS-CoV-2, tych opartych na mRNA było najwięcej i pojawiły się najszybciej. Szczepionki uratowały życie milionów ludzi, a u wielu zapobiegły poważnym chorobom. To one umożliwiły społeczeństwom otwarcie się i powrót do normalnych warunków. Poprzez swoje fundamentalne odkrycia dotyczące znaczenia modyfikacji zasad w mRNA tegoroczni laureaci Nagrody Nobla w sposób krytyczny przyczynili się do tego transformacyjnego rozwoju podczas jednego z największych kryzysów zdrowotnych naszych czasów.

 

Źródło: https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2023/press-release/